CAR-T疗法新搭档——PAK4抑制剂

发布时间:2021-03-15 15:51:25
CAR-T疗法新搭档——PAK4抑制剂

恶性肿瘤的一个主要特征是微环境中有着杂乱无章的血管,这有助于肿瘤逃避免疫应答并诱导肿瘤对免疫疗法的抵抗力。研究已发现这种血管异常可能是由肿瘤内皮细胞中的促血管生成途径的激活和基因重编程引起的。

在11月30日发表于Nature Cancer上的一项新研究中,来自中山大学和宾夕法尼亚大学的一组研究人员发现胶质母细胞瘤(GBM)内皮细胞中PAK4的缺失可使肿瘤微环境血管“正常化”,而且抑制PAK4能改善GBM中CAR-T细胞疗法的疗效,两种疗法联用能显著提高小鼠的存活率。

来源:Nature Cancer

GBM是最常见、最具侵袭性的一种恶性原发性脑瘤,是最致命的人类恶性肿瘤之一。GBM存在复杂的免疫耐药机制,传统治疗虽可以延长GBM患者寿命,但是患者治疗后的生活质量降低,存活期往往较短,因此GBM迫切需要新的疗法。

在先前的研究中,PAK4(p21-activatedkinase 4)已被证明是实体瘤生长的驱动因子,在这项新研究中,研究团队对来自GBM患者内皮细胞中的500多种调节血管活化的激酶进行了分析鉴定,发现PAK4位列第一。

来源:Nature Cancer

而且在沉默GBM内皮细胞中的PAK4后,GBM内皮细胞中的细胞增殖、迁移和侵袭被抑制,但不会抑制正常大脑内皮细胞中的细胞增殖和迁移。

来源:Nature Cancer

值得注意的是,PAK4被沉默后,GBM内皮细胞的形态从纺锤形转变为特征性的鹅卵石样,这表明血管的形成不那么混乱,也就是说微环境"正常化"了。

来源:Nature Cancer

在GBM小鼠模型中,研究人员发现敲除PAK4可以减少小鼠肿瘤内的缺氧和血管异常,改善T细胞浸润,抑制肿瘤生长。大约80%的PAK4敲除小鼠在实验终止后存活了60天以上,而所有野生型小鼠在肿瘤植入后40天内死亡。

PAK4缺失抑制血管异常并增强T细胞浸润(来源:Nature Cancer)

研究人员接下来研究了PAK4药理抑制对GBM内皮细胞功能和血管形态的影响,赚钱。他们观察到选择性PAK4抑制剂KPT9274可以特异性抑制GBM内皮细胞的增殖,但不会抑制正常大脑内皮细胞的增殖。

来源:Nature Cancer

而且使用KPT9274后,血管的混沌形态(具有空间异质性的曲折和不连续血管)明显发生了改变,肿瘤脉管系统中形成了连续血管。此外,KPT9274处理可显著减轻肿瘤内缺氧,这表明肿瘤微环境得到了修复。

使用KPT9274后肿瘤微环境脉管系统的改变(来源:Nature Cancer)

在另一项EGFRvIII CAR-T细胞疗法和PAK4抑制剂的实验中,单独的KPT9274和CAR-T细胞治疗没有显著影响肿瘤生长和小鼠存活。但在CAR-T细胞输注5天后,与只接受CAR-T疗法的小鼠相比,KPT9274和CAR-T细胞联合治疗使肿瘤生长减少了近80%。值得注意的是,其它组的小鼠在肿瘤植入33天后全部死亡,联合治疗组中仍有近40%的小鼠存活。

PAK4抑制与CAR-T细胞疗法联用疗效(来源:Nature Cancer)

"我们首次展示了PAK4抑制剂能重构整个血管微环境并促进细胞治疗,重要的是,几乎所有实体瘤都存在血管异常,因此这项发现还可能用于包括乳腺癌和胰腺癌等在内的其它肿瘤。"论文通讯作者Yi Fan博士总结道。

参考资料:

1# Ma, W., Wang, Y., Zhang, R. et al. Targeting PAK4 to reprogram the vascular microenvironment and improve CAR-T immunotherapy for glioblastoma. Nature Cancer (2020).

2# Researchers unlock the door to tumor microenvironment for CAR T cells(来源:MedicalXpress)

3# 独家深度!最难治肿瘤「胶质母细胞瘤」新药研发进展(来源:医药魔方)